A história de Grand Theft Auto VI gira em torno de Lucia Camino e Jason Duval, um casal de criminosos em fuga. Lucia é presa tentando proteger sua família, mas consegue liberdade antecipada; Jason é um ex-militar que, após a guerra, acaba virando capanga de traficantes. Os dois se apaixonam e tentam largar a vida do crime, mas uma transação que dá errado os arrasta para uma conspiração que ameaça todo o estado de Leonida — e eles passam a depender um do outro para sobreviver.

O jogo se passa no fictício estado de Leonida, tendo como coração a Vice City moderna, inspirada em Miami. O mapa inclui desde a área urbana movimentada até pântanos, ilhas tropicais e pequenas cidades do interior. A trama acompanha esse casal tentando sobreviver no lado sombrio do estado ensolarado, enquanto a polícia e o crime organizado se fecham ao redor deles.