Onimusha: Way of the Sword acompanha o jovem samurai Miyamoto Musashi em uma Quioto do período Edo corrompida por forças sobrenaturais. Após ser morto por demônios e ressuscitado à beira do inferno, ele recebe a misteriosa Manopla Oni, um artefato místico que lhe concede poderes sobre-humanos e o conecta ao clã dos ogros.

Munido dessa nova força, Musashi relutantemente aceita lutar contra os terríveis Genma, monstros do submundo que espalham um miasma malevolente pelo Japão. Em uma jornada repleta de combates sangrentos e alianças perigosas, o guerreiro impetuoso precisa encontrar uma verdadeira razão para empunhar sua espada antes que o portal das trevas consuma o mundo dos vivos.